Читати книгу - "Мікроби гарні та не дуже. Здоров’я і виживання у світі бактерій"

руками). В останній категорії Матрікарді шукав антитіла до шлункового мікроба Helicobacter pylori, кишкового паразита Toxoplasma gondii та вірусу гепатиту А. Насправді небагато новобранців захворіли б від контакту з останніми трьома мікробами, що зазвичай інфікують людей, не викликаючи симптомів. Але Матрікарді виявив, що алергії та астма розвивались у менше ніж 7 % курсантів, які контактували з двома чи трьома з цих мікробів. Натомість алергійні розлади виникали в понад 20 % тих, хто ніколи не зустрічався з жодним із цих мікробів, – потрійна різниця.

Гігієнічна гіпотеза, що з’явилася наприкінці XX століття, мала зовсім інакший вигляд, ніж уперше запропонована Страканом у 1980-х. Згідно з цією гіпотезою в її більш пізній версії, від імунних розладів захищає не хвороба, а ранній і постійний контакт із мікробами, особливо з тим різновидом бактерій, який діти регулярно вдихають та ковтають, коли перебувають поруч із іншими дітьми, тваринами та неочищеною водою. Мабуть, точніше навіть сказати, що відсутність такого контакту, схоже, сприяє імунним розладам у людей із прихованою схильністю. Однак імунологи всього світу розуміли, що вони побачили лише проблиск регуляторних механізмів, які за нормальних умов тримають імунну систему під контролем. Попри появу все нової літератури з опублікованими дослідженнями, ідея про те, що контакт із бактеріями може провокувати хоча б щось, крім спрямованого проти хвороби запалення, тоді ще не ввійшла до підручників і залишалася чимось суперечливим.

Навчання толерантності

1989 року, коли Стракан опублікував свою гігієнічну гіпотезу, а фон Мутіус відкривала протиалергенні властивості фермерського життя, розгортався ще один науковий прорив. Новопризначений викладач Стенфорда Дейл Умецу, імунолог, що тільки-но закінчив практику після докторантури в Гарварді, опублікував свій доказ, що Th2-клітини працюють також у людей. У наступне десятиліття, коли Умецу поєднав лабораторні дослідження з доглядом за пацієнтами, його почала дедалі більше інтригувати ідея, що інфекція – або щось схоже на неї – може схиляти імунну систему в інший бік від відповіді Th2-клітин, а отже, захищати від виснажливих нападів астми, що мучили його пацієнтів у Стенфордській дитячій лікарні Люсіль Паккард.

Працюючи у своїй лабораторії з чутливими до алергії мишами, він розробив вакцину, що складалася з убитих клітин шлунково-кишкового мікроба Listeria monocytogenes. У наш час ця бактерія стала сумновідомою тим, що викликає харчові отруєння, коли розростається в ковбасних виробах, таких як хот-доги. Однак упродовж більшої частини людської історії – аж до останньої чверті XX століття – практично всі люди стикалися з крихітними її обсягами в питній воді, на свіжих овочах і фруктах, а також у ґрунті та пилу стаєнь. Дослідження показали, що лістерія може спричиняти сильну неалергійну (Th1 типу) імунну відповідь, й Умецу припустив, що контакт із нею може допомогти відвернути імунну систему чутливих до алергії від протилежної відповіді Th2 типу. 1998 року його дослідницька команда створила експериментальну протиалергійну «вакцину», поєднавши вбиті клітини лістерії з активним алергеном – у цьому випадку білком ракоподібних. Вони виявили, що одна-єдина ін’єкція повністю захищає лабораторних мишей, які мають таку тяжку форму алергії на ракоподібних, що зазвичай навіть слідів останніх досить, щоб викликати смертельний анафілактичний шок.

Відповідно до загальноприйнятої думки того часу, Умецу та його колеги вважали, що чудодійне лікування алергії лістерією пов’язане з відновленням балансу гойдалок імунної системи Th1/Th2. Але коли вони спробували ввести Th1-клітини мишам, чутливим до респіраторних алергій та астми, то були шоковані, виявивши, що тільки погіршили запалення в легенях тварин. Ці неочікувані результати підказали вченому подивитися на протизапальний ефект бактерій під іншим кутом.

Умецу міркував так: те, що легені нечутливих до алергії мишей (чи людей) показують незначне запалення, не означає, що їхня імунна система не розпізнає алергенів і не реагує на них. Аналізи крові показали, що всі несуть у собі антитіла майже до всього в їхньому оточенні. Умецу усвідомив, що імунна система неалергіка не ігнорує антигени, а розпізнає їх як незагрозливі й активно породжує реакцію толерантності, що зменшує запалення. Джерелом алергії, отже, є не дисбаланс імунних Th1- і Th2-клітин, кожна з яких породжує свій тип запалення, а відсутність толерантності.

Маючи це на увазі, 2004 року Умецу уважніше придивився до Th1-клітин, які його лістерійно-алергенна вакцина стимулювала в лабораторних мишей. Це були не звичайні хелперні Т-клітини. Вони не виробляли тих чи інших сигнальних молекул, що наказували імунній системі атакувати інфіковані або якось по-іншому ушкоджені клітини тіла. Ці Th1-клітини виробляли інтерлейкін-10 – універсальний сигнал «відбою» імунній системі. У цьому вони нагадували іншу нещодавно відкриту породу імунних клітин, що отримала назву регуляторних Т-клітин. Ці клітини допомагали стримувати імунну систему від атаки на власні тканини тіла, тобто від запуску автоімунного розладу.

За рік до того японські імунологи відкрили загальний клас регуляторних Т-клітин. Навіть більше, вони показали, що ушкодження головної контрольної молекули (Foxp3) регуляторної клітини призводить до смертельної комбінації тяжких форм алергії, запального захворювання кишечника та автоімунних розладів. Лабораторія Умецу продовжила використовувати їхню лістерійно-алергенну вакцину на лабораторних мишах та собаках для стимуляції толерантності до алергенів, таких як яйця, горіхи та пліснява, а отже, зниження рівнів небезпечних для життя респіраторних та харчових алергій. Важливо те, що вони допомогли показати, як цю терпимість можуть породжувати нешкідливі бактерії, на кшталт убитих клітин лістерії. І зробили вони це шляхом залучення менш вивченої, але значно давнішої гілки імунної системи.

Вроджений імунітет

Т-клітини з їхньою здатністю розпізнавати й атакувати конкретні антигени є частиною гілки імунної системи, що називається адаптивною. Ця адаптивна імунна система працює з дивовижною ефективністю: щойно вона вперше стикається з конкретним антигеном, то породжує клітини пам’яті, які продовжують циркулювати по всьому тілу й мають тривале життя. Коли ж антиген удруге показує своє молекулярне обличчя, ці клітини пам’яті швидко розмножуються, розростаючись до цілої армії клонів. У результаті вакцини та деякі види інфекцій породжують тривалий, навіть довічний імунітет.

Механізми адаптивного імунітету пояснюють, як імунна система відповідає на загрози, з якими вона вже стикалась. Однак упродовж більшої частини XX століття імунологи мало розуміли, яким чином наївні, недосвідчені Т-клітини розрізняють антигени, що заслуговують на атаку (пов’язані з інфекційними мікробами або ураженими хворобою клітинами), і ті, які слід терпіти (пов’язані з харчами, брудом та лупою повсякденного життя, а також корисні бактерії товстого кишечника людини).

Потім, наприкінці 1980-х і на початку 1990-х років, дослідники відкрили давню родину білків під назвою toll-подібні рецептори на поверхні імунних клітин «розвідників», завданням яких було захоплення та представлення сторонніх речовин генералам імунної системи – Т-клітинам. У міру вивчення цих білків учені зрозуміли, що toll-подібні рецептори є молекулами розпізнавання образів, що реагують на унікальні для мікробів генетичні маркери. Наприклад, перші два з відкритих toll-подібних рецепторів TLR1 і TLR2 зв’язуються з ліпопептидами (жирними білками) на поверхні грампозитивних бактерій. TLR3 активується вірусною РНК. TLR4 суміщається з характерними нерівностями ліпополісахаридної оболонки грамнегативних бактерій. TLR5 реагує на хімічний лоскіт схожого на батіг хвостика (джгутика) плаваючих бактерій. А інші toll-подібні рецептори зв’язуються з «голими генами» (неметильованою ДНК), які використовують усі бактерії та багато вірусів.

У рослин і безхребетних тварин toll-подібні рецептори вкривають поверхню багатьох типів клітин. З еволюцією адаптивного імунітету в щелепних риб та вищих тварин приблизно 400 мільйонів років тому клітини з toll-подібними рецепторами взяли на себе спеціалізовану роль уловлення мікробів і сторонніх домішок